Accendere il sistema immunitario contro i tumori “inermi”: la nuova frontiera dell’immunoterapia

TORINO – L’immunoterapia ha cambiato profondamente l’oncologia moderna, ma la sua efficacia resta ancora limitata a specifici tipi di tumore. In alcuni casi, come melanoma e alcune forme di tumore al polmone, il sistema immunitario può essere “riattivato” fino a eliminare la malattia anche in fase avanzata. Tuttavia, la maggior parte dei tumori solidi — tra cui colon-retto, pancreas e molti tumori della mammella — resta oggi fuori da questo progresso, perché biologicamente “invisibile” alle difese dell’organismo.

È da questa barriera che parte il nuovo studio pubblicato su Cancer Discovery, coordinato da ricercatori di IFOM Istituto AIRC di Oncologia Molecolare, insieme all’Università degli Studi di Torino e all’Università degli Studi di Milano. L’obiettivo è ambizioso: trasformare tumori “freddi” in tumori riconoscibili dal sistema immunitario, rendendoli così sensibili all’immunoterapia.

Tumori “freddi”: il limite attuale dell’immunoterapia

Alcuni tumori sfuggono all’attacco immunitario perché poveri di segnali molecolari riconoscibili. Nel tumore del colon-retto metastatico, solo circa il 5% dei casi risponde all’immunoterapia; nel pancreas la percentuale scende al 1-3%, mentre nella mammella il beneficio riguarda solo sottogruppi specifici, come alcune forme triplo-negative.

«Nel tumore del colon-retto solo una piccola quota dei casi presenta oggi caratteristiche molecolari che predicono una risposta all’immunoterapia», spiega Alberto Bardelli, direttore scientifico di IFOM e professore all’Università di Torino. «La maggior parte dei pazienti non può ancora beneficiarne».

La strategia: rendere visibile l’invisibile

La svolta arriva da un’idea controintuitiva: non potenziare direttamente il sistema immunitario, ma rendere il tumore più “visibile”.

I ricercatori hanno studiato il sistema di riparazione del DNA chiamato mismatch repair, che corregge gli errori durante la replicazione cellulare. In condizioni normali, questo meccanismo mantiene stabile il genoma tumorale, ma proprio questa stabilità rende il tumore meno riconoscibile.

Lo studio mostra che bloccare temporaneamente questo sistema può cambiare radicalmente lo scenario.

NP1867: la molecola che “accende” i segnali del tumore

Il cuore della ricerca è una molecola sperimentale, NP1867, capace di inibire selettivamente la proteina PMS2, componente chiave del sistema di riparazione del DNA.

Agendo su questo meccanismo, le cellule tumorali iniziano ad accumulare mutazioni. Questo processo genera nuovi antigeni, veri e propri “segnalatori molecolari” che rendono il tumore identificabile dal sistema immunitario.

In laboratorio e nei modelli animali, i ricercatori hanno osservato un effetto sorprendente: i tumori trattati con NP1867 acquisiscono caratteristiche simili a quelli naturalmente sensibili all’immunoterapia, con un alto carico mutazionale e una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie.

Dalla teoria alla risposta immunitaria

Il risultato più significativo emerge quando questi tumori vengono trattati con immunoterapia anti-PD-1: crescita rallentata e, in alcuni casi, regressione completa. Gli stessi tumori, se non pretrattati, restano invece resistenti.

«È un cambio di paradigma», sottolinea Bardelli. «Non stiamo solo colpendo il tumore, ma stiamo riscrivendo il suo dialogo con l’organismo».

Per Giovanni Germano, professore dell’Università di Milano e coautore dello studio, il risultato conferma una ipotesi nata anni fa: «Sapevamo che i tumori con difetti naturali del mismatch repair rispondono in modo eccezionale all’immunoterapia. Ora vediamo che possiamo indurre artificialmente questa condizione».

Le prove sperimentali: il momento decisivo

Il punto di svolta arriva quando i ricercatori osservano che, dopo trattamento prolungato con NP1867, i tumori non solo accumulano mutazioni, ma diventano effettivamente attaccabili dal sistema immunitario.

La prima autrice dello studio, Eleonora Piumatti (IFOM), descrive così il passaggio chiave: nei modelli trattati, i tumori mostrano regressione dopo immunoterapia e un aumento dei linfociti infiltranti, segno di una risposta immunitaria attiva.

Una collaborazione internazionale

Il lavoro nasce da una rete multidisciplinare che ha coinvolto chimici, biologi strutturali, immunologi e genetisti, insieme a partner internazionali tra cui NeoPhore e il sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dello European Research Council.

Le prospettive: verso nuovi farmaci

Il risultato apre una prospettiva concreta: rendere trattabili con immunoterapia tumori oggi considerati refrattari, in particolare colon-retto e pancreas.

La sfida ora è trasformare NP1867 — o molecole simili — in farmaci utilizzabili nell’uomo, con profili di sicurezza adeguati e strategie di somministrazione controllata.

«L’obiettivo è ampliare il potenziale dell’immunoterapia nei tumori più aggressivi», conclude Bardelli. «Creare una vulnerabilità dove oggi non esiste significa cambiare radicalmente lo scenario terapeutico».

Se i prossimi passaggi confermeranno questi risultati, l’immunoterapia potrebbe uscire dai suoi confini attuali e diventare una strategia applicabile a una porzione molto più ampia di pazienti oncologici.

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