Dall’Università di Torino una nuova strada per diagnosticare le malattie genetiche rare

TORINO – Un solo sequenziamento del DNA potrebbe sostituire diversi esami oggi necessari per arrivare alla diagnosi delle malattie da imprinting. È il risultato di uno studio pilota coordinato dall’Università di Torino, dalla Città della Salute e della Scienza di Torino e dall’Università di Verona, pubblicato sulla rivista scientifica Scientific Reports del gruppo Springer Nature.

La ricerca ha sperimentato una nuova generazione di tecnologie di sequenziamento del DNA su tre pazienti affetti dallo spettro di Beckwith-Wiedemann (BWSp), la più frequente tra le malattie da imprinting. In tutti e tre i casi il metodo ha permesso di individuare correttamente l’alterazione genetica o epigenetica già nota, riunendo in un unico esperimento informazioni che oggi vengono generalmente ottenute attraverso più test distinti.

Lo studio è stato coordinato dal professor Alfredo Brusco dell’Università di Torino e della Città della Salute e della Scienza e dal professor Massimo Delledonne dell’Università di Verona. Si tratta di una delle prime applicazioni sistematiche del sequenziamento di nuova generazione a una malattia da imprinting.

La “quinta lettera” del DNA

Per comprendere la portata della ricerca bisogna partire dall’epigenetica. Il DNA è comunemente descritto attraverso le sue quattro basi, A, C, G e T. Esiste però anche una modifica chimica della citosina, la metilazione, che contribuisce a stabilire quali geni debbano essere attivi e quali invece silenziati.

Nell’imprinting genomico questo meccanismo assume un ruolo particolare: per alcuni geni, infatti, viene mantenuta attiva soltanto la copia ereditata dalla madre oppure dal padre, mentre l’altra viene fisiologicamente silenziata.

Quando questo delicato equilibrio si altera possono comparire le cosiddette malattie da imprinting. Tra queste c’è lo spettro di Beckwith-Wiedemann, caratterizzato da una crescita corporea eccessiva, che può essere accompagnata, tra le altre manifestazioni, dalla macroglossia e da un maggiore rischio di sviluppare tumori durante l’infanzia.

Oggi servono più esami

La diagnosi di queste condizioni può essere complessa. Per individuare le diverse possibili alterazioni è normalmente necessario combinare più analisi: test della metilazione, ricerca di variazioni nel numero di copie del DNA e sequenziamenti mirati.

Un ulteriore problema è rappresentato dal mosaicismo, una situazione nella quale l’alterazione genetica o epigenetica non è presente in tutte le cellule dell’organismo, ma soltanto in una parte di esse. In questi casi l’alterazione può essere più difficile da intercettare e la diagnosi può richiedere più tempo.

La nuova tecnologia sperimentata dai ricercatori punta proprio a superare alcuni di questi limiti.

Il DNA letto in lunghi frammenti

Lo studio ha utilizzato tecnologie di sequenziamento di terza generazione sviluppate da Oxford Nanopore Technologies. A differenza delle tecniche più diffuse, che analizzano il DNA attraverso frammenti relativamente brevi, il cosiddetto long-read sequencing consente di leggere migliaia di lettere consecutive della molecola.

Il DNA viene fatto passare attraverso un minuscolo poro molecolare e la sua sequenza viene ricostruita attraverso il segnale prodotto durante il passaggio.

Il vantaggio non riguarda soltanto la lunghezza delle sequenze. Con un singolo esperimento è infatti possibile ottenere contemporaneamente informazioni sulla sequenza del DNA, sulle variazioni del numero di copie dei geni, sulla metilazione e anche sull’origine materna o paterna delle varianti.

La metilazione, inoltre, può essere rilevata direttamente, senza ricorrere al tradizionale trattamento chimico che può modificare o danneggiare il campione.

Tre pazienti, tre configurazioni a confronto

I ricercatori hanno messo a confronto tre diverse modalità di sequenziamento su tre pazienti per i quali la diagnosi era già conosciuta.

Sono state testate una configurazione con adaptive sampling su un sequenziatore portatile MinION, una seconda configurazione con adaptive sampling su una piattaforma ad alta capacità PromethION P2 e, infine, il sequenziamento dell’intero genoma sulla stessa piattaforma.

La configurazione risultata più performante ha raggiunto una copertura media di 169 volte nelle regioni di interesse. Il risultato ha consentito di ottenere contemporaneamente un’analisi mirata dei geni coinvolti nelle malattie da imprinting e una visione più ampia del genoma.

Il metodo ha identificato tutte le alterazioni già note nei tre pazienti, compresi due casi di disomia uniparentale paterna in mosaico e un caso di perdita di metilazione della regione di controllo IC2.

Un’analisi successiva ha inoltre indicato che sarebbe possibile ridurre di oltre la metà la quantità di sequenziamento necessaria mantenendo l’accuratezza diagnostica. Un risultato che, se confermato, potrebbe contribuire a rendere la procedura meno costosa.

Interessante anche il comportamento della configurazione più compatta basata sul MinION, che ha raggiunto una copertura superiore alla soglia indicata per la diagnostica genetica. Questo apre prospettive anche per laboratori che dispongono di risorse più limitate.

Una possibile svolta per la diagnosi

Per i ricercatori, il punto centrale è la possibilità di concentrare in un’unica analisi informazioni che oggi devono essere raccolte attraverso esami differenti.

«Anche se meno rumorosa della rivoluzione legata all’intelligenza artificiale, il sequenziamento di terza generazione apre le porte a una rivoluzione della nostra comprensione del genoma umano», ha dichiarato il professor Alfredo Brusco.

Massimo Delledonne parla invece di un vero e proprio «cambio di paradigma»: il sequenziamento mediante nanopori permette di analizzare direttamente lunghi frammenti di DNA insieme alle loro modificazioni epigenetiche, superando alcuni dei limiti delle tecnologie tradizionali.

La tecnologia, secondo il ricercatore, potrebbe rendere in prospettiva la diagnosi delle malattie genetiche «più rapida, completa e personalizzata».

La ricerca deve ora passare alla fase successiva

I risultati, però, devono essere letti con prudenza. Si tratta infatti di uno studio pilota condotto soltanto su tre pazienti. Prima che la nuova metodologia possa entrare nella pratica clinica ordinaria sarà necessario verificarne l’efficacia su un numero molto più ampio di casi e confrontarla sistematicamente con gli attuali test diagnostici.

La ricerca condotta tra Torino e Verona rappresenta comunque un tassello significativo in un settore in rapida evoluzione. Nel corso del 2026 sono stati annunciati nuovi programmi di sequenziamento su larga scala e accordi industriali finalizzati all’integrazione di queste tecnologie nei test genetici.

La possibilità di leggere contemporaneamente la sequenza del DNA e le sue modificazioni epigenetiche potrebbe aprire una nuova fase nella diagnosi delle malattie rare. E lo studio coordinato dall’Università di Torino offre uno dei primi esempi di applicazione sistematica di questa tecnologia proprio alle malattie da imprinting.

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