Tumore al colon-retto nei giovani, scoperto un legame con la placenta: una ricerca apre nuove prospettive per le cure

TORINO – Una scoperta scientifica potrebbe contribuire a spiegare perché il tumore del colon-retto sia sempre più frequente anche tra gli adulti sotto i 50 anni. Alcuni tumori diagnosticati nei pazienti più giovani sembrano infatti riattivare meccanismi biologici normalmente utilizzati dalla placenta durante lo sviluppo embrionale. Un comportamento inatteso che potrebbe aiutare a individuare nuove vulnerabilità delle cellule tumorali e, in prospettiva, sviluppare trattamenti più mirati.

I risultati arrivano da uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Cell Press Blue, frutto della collaborazione tra il Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, IFOM, l’Istituto Nazionale di Genetica Molecolare (INGM), l’Università degli Studi di Milano e l’Università di Torino, insieme ad altri centri clinici e di ricerca italiani e spagnoli.

«L’aumento dei tumori del colon-retto nei giovani adulti è una realtà clinica che osserviamo sempre più frequentemente e che pone quesiti ai quali la medicina non sa ancora rispondere pienamente», spiega Salvatore Siena, direttore dell’Oncologia Falck del Grande Ospedale Metropolitano Niguarda e professore ordinario all’Università degli Studi di Milano.

Il tumore del colon-retto nei giovani e la somiglianza con la placenta

La ricerca è partita da una domanda: perché i tumori del colon-retto che colpiscono le persone più giovani possono comportarsi diversamente da quelli diagnosticati in età avanzata, anche quando presentano alcune delle principali alterazioni genetiche in comune?

Per cercare una risposta, gli studiosi hanno confrontato le proteine presenti nei campioni tumorali di pazienti giovani e anziani. L’analisi ha permesso di individuare nei tumori a esordio precoce una particolare firma molecolare, simile a quella del trofoblasto, la componente cellulare che contribuisce alla formazione della placenta e al rapporto con i tessuti materni.

La somiglianza riguarda soprattutto alcuni meccanismi che consentono alle cellule di crescere rapidamente, invadere i tessuti circostanti e interagire con il sistema immunitario. Funzioni indispensabili durante lo sviluppo della placenta, ma che nelle cellule tumorali potrebbero essere riutilizzate in modo patologico per favorire la progressione della malattia.

«Questi dati indicano che nei tumori del colon-retto a esordio precoce possono essere riattivati programmi biologici normalmente confinati ad altre fasi dello sviluppo», spiega Vincenzo Costanzo, responsabile del Laboratorio di Metabolismo del DNA di IFOM e professore ordinario all’Università degli Studi di Milano.

Il ruolo degli antichi retrovirus nel DNA umano

Un altro elemento importante emerso dallo studio riguarda HERVH, una famiglia di sequenze genetiche derivate da antichi retrovirus che, nel corso dell’evoluzione, si sono integrate nel DNA umano.

Queste sequenze sono normalmente inattive nella maggior parte delle cellule adulte, ma svolgono un ruolo nella regolazione dello sviluppo embrionale e placentare. Nei tumori del colon-retto a esordio precoce, invece, i ricercatori hanno osservato una loro riattivazione.

Per capire se HERVH fosse soltanto un indicatore del cambiamento biologico oppure contribuisse direttamente alla crescita tumorale, il gruppo di ricerca ha utilizzato gli organoidi, colture tridimensionali ottenute da campioni tumorali dei pazienti.

Attraverso specifiche molecole, chiamate oligonucleotidi antisenso, gli studiosi hanno ridotto la quantità di RNA prodotto da HERVH. Il risultato è stato una crescita più contenuta degli organoidi e una diminuzione di LGR5, un indicatore delle caratteristiche staminali delle cellule tumorali.

I risultati suggeriscono quindi che HERVH non sia soltanto associato a questo particolare comportamento delle cellule, ma possa contribuire attivamente a sostenerne la crescita.

«È un esempio di come elementi genetici di origine retrovirale, normalmente controllati nelle cellule adulte, possano essere riutilizzati dal tumore per sostenere programmi cellulari propri di altre fasi dello sviluppo», sottolinea Beatrice Bodega, responsabile del Genome Biology Lab dell’INGM e professoressa associata di Biologia Molecolare all’Università degli Studi di Milano.

Una possibile vulnerabilità per nuove terapie

La ricerca ha approfondito anche i meccanismi che potrebbero favorire la riattivazione di HERVH. L’attenzione si è concentrata su YAP, una proteina coinvolta nella risposta delle cellule alle forze meccaniche esercitate dall’ambiente circostante e importante anche nello sviluppo della placenta.

Negli esperimenti condotti sugli organoidi, il blocco dell’attività di YAP ha ridotto sia la produzione di RNA da parte di HERVH sia la vitalità delle cellule tumorali. Nei campioni dei pazienti sono stati inoltre osservati cambiamenti nella forma dei nuclei cellulari e nell’organizzazione della matrice extracellulare, elementi compatibili con un ambiente tumorale caratterizzato da proprietà meccaniche alterate.

Un ulteriore passaggio ha riguardato la possibilità di sfruttare queste caratteristiche per individuare nuove strategie terapeutiche.

I ricercatori hanno osservato nei tumori dei pazienti più giovani una maggiore presenza di proteine coinvolte nella risposta ai problemi che si verificano durante la duplicazione del DNA. Hanno quindi sperimentato due composti in grado di inibire ATR, una proteina che partecipa ai sistemi di protezione delle cellule quando si verificano danni o difficoltà nella replicazione del materiale genetico.

Negli organoidi con livelli più elevati di HERVH, il trattamento ha prodotto una maggiore sensibilità agli inibitori di ATR, con una conseguente riduzione della vitalità delle cellule tumorali.

Si tratta di un risultato particolarmente interessante perché potrebbe consentire, in futuro, di individuare sottogruppi di tumori con caratteristiche molecolari specifiche e quindi potenzialmente più sensibili a determinati trattamenti.

Una ricerca che coinvolge anche l’Università di Torino

Lo studio è stato coordinato da Salvatore Siena, Vincenzo Costanzo, Beatrice Bodega e Alberto Bardelli, professore ordinario all’Università di Torino e direttore scientifico di IFOM. I co-primi autori sono Gianluca Mauri, Lucia Santorelli e Federica Marasca.

La ricerca ha integrato analisi genomiche, proteomiche e funzionali, mettendo in relazione i campioni prelevati dai pazienti con gli esperimenti condotti in laboratorio.

«La forza di questo studio nasce dall’integrazione di livelli diversi della biologia dei tumori, dai campioni dei pazienti ai sistemi sperimentali fino alle analisi genomiche e funzionali», osserva Alberto Bardelli. L’obiettivo è passare dalla comprensione dei meccanismi biologici alla progettazione di possibili nuove terapie.

Lo stesso Bardelli sottolinea però che si tratta ancora di un risultato preclinico, che dovrà essere confermato attraverso casistiche più ampie e ulteriori studi sperimentali.

La scoperta non rappresenta dunque una cura già disponibile per i pazienti, ma individua alcuni meccanismi che potrebbero contribuire a spiegare le caratteristiche dei tumori del colon-retto nei giovani adulti e aprire la strada a trattamenti più personalizzati.

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